問238　解答 ２,４

１誤
RAS遺伝子はがん原遺伝子であり、変異によりがん遺伝子となる。がん遺伝子とは、正常な遺伝子（がん原遺伝子）が修飾（変異）を受けて、発現・構造・機能に異常をきたし、がん細胞を生じさせるものをいう。なお、がん抑制遺伝子とは、異常が生じた細胞にアポトーシスを誘導し、細胞増殖を抑制する遺伝子をいう。

２正
RAS遺伝子には、KRAS遺伝子、NRAS遺伝子、HRAS遺伝子の3種類が知られており。その遺伝子産物に、KRASタンパク質、NRASタンパク質、HRASタンパク質がある。上皮成長因子受容体（EGFR）への刺激により細胞内のRASタンパクが活性化され、細胞増殖シグナルが伝達される。その後RASタンパクは自ら不活性型に戻り、シグナル伝達は抑制される。しかし、KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型の場合、RASタンパクは自ら不活性型に戻ることができず、恒常的に活性化した状態となる。

３誤
解説1参照。RAS遺伝子は、がん抑制遺伝子ではない。

４正
UGT1A1はUDP−グルクロン酸転移酵素の分子種の一つであり、UGT1A1遺伝子がUGT1A1＊6、UGT1A1＊28のいずれかをホモ接合体、またはヘテロ接合体としてもつ患者は、UGT1A1遺伝子転写が低下し、UDP−グルクロン酸転移酵素量が低下することが知られている。

５誤
解説4参照。イリノテカンは肝臓のカルボキシエステラーゼにより加水分解され、活性代謝物であるSN−38になる。さらにSN−38はUGT1A1によりグルクロン酸抱合をうけて主に胆汁排泄される。UGT1A1＊28のホモ接合型であると、グルクロン酸転移酵素の活性が低下するため、SN−38がグルクロン酸抱合を受けにくくなる。


問239　解答 １,５

１正
問239解説2参照。セツキシマブは、上皮成長因子受容体（EGFR）に対するモノクローナル抗体製剤であり、上皮増殖因子（EGF）などの内因性リガンドがEGFRに結合するのを阻害する。その結果、細胞内でのRASタンパクの活性化が抑制され、細胞増殖シグナルの伝達が抑制される。しかし、KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型の場合、RASタンパクは恒常的に活性化した状態となるため、セツキシマブの有効性は低下する。

２誤
KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型であると、5−FUの有効性が向上するといった報告はない。

３誤
KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型であると、イリノテカンによる下痢が起こりやすくなるといった報告はない。

４誤
UGT1A1＊28のホモ接合型であると、5−FUによる骨髄抑制が起こりやすくなるといった報告はない。

５正
問239解説5参照。UGT1A1＊28のホモ接合型であると、グルクロン酸転移酵素の活性が低下するため、SN−38が排泄されにくくなり、副作用である骨髄抑制が起こりやすくなる。