薬剤師国家試験 令和02年度 第105回 - 一般 実践問題 - 問 238,239

62歳男性。進行性下行結腸がん手術後、テガフール・ウラシル配合剤を内服していた。その後、脾転移、腹膜播種が認められたため、FOLFIRI（ロイコボリン、5−FU、イリノテカン併用）＋セツキシマブ療法を行うことになった。化学療法実施に先立ち、以下の検査を行った。



その結果、①KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型及び②UGT1A1＊28のホモ接合型であった。

問238（衛生）
この患者の遺伝子検査に関する記述のうち、正しいのはどれか。２つ選べ。

１　RAS遺伝子はがん抑制遺伝子である。
２　RAS遺伝子に①の変異があると、細胞増殖シグナルの不活性化が抑制される。
３　RAS遺伝子産物はアポトーシスを誘導する。
４　UGT1A1遺伝子に②の変異があると、UGT1A1遺伝子産物の量が少なくなる。
５　UGT1A1遺伝子に②の変異があると、イリノテカンが加水分解されにくくなる。


問239（実務）
遺伝子検査を実施する理由について、患者から質問があり、薬剤師が回答することになった。この遺伝子検査に関する記述のうち、正しいのはどれか。２つ選べ。

１　RAS遺伝子に①の変異があると、セツキシマブの有効性が低下する。
２　RAS遺伝子に①の変異があると、5−FUの有効性が向上する。
３　RAS遺伝子に①の変異があると、イリノテカンによる下痢が起こりやすくなる。
４　UGT1A1遺伝子に②の変異があると、5−FUによる骨髄抑制が起こりやすくなる。
５　UGT1A1遺伝子に②の変異があると、イリノテカンによる骨髄抑制が起こりやすくなる。

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問238　解答　２、４

１　誤
RAS遺伝子はがん原遺伝子であり、変異によりがん遺伝子となる。がん遺伝子とは、正常な遺伝子（がん原遺伝子）が修飾（変異）を受けて、発現・構造・機能に異常をきたし、がん細胞を生じさせるものをいう。なお、がん抑制遺伝子とは、異常が生じた細胞にアポトーシスを誘導し、細胞増殖を抑制する遺伝子をいう。

２　正
RAS遺伝子には、KRAS遺伝子、NRAS遺伝子、HRAS遺伝子の3種類が知られており。その遺伝子産物に、KRASタンパク質、NRASタンパク質、HRASタンパク質がある。上皮成長因子受容体（EGFR）への刺激により細胞内のRASタンパクが活性化され、細胞増殖シグナルが伝達される。その後RASタンパクは自ら不活性型に戻り、シグナル伝達は抑制される。しかし、KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型の場合、RASタンパクは自ら不活性型に戻ることができず、恒常的に活性化した状態となる。

３　誤
解説1参照。RAS遺伝子は、がん抑制遺伝子ではない。

４　正
UGT1A1はUDP−グルクロン酸転移酵素の分子種の一つであり、UGT1A1遺伝子がUGT1A1＊6、UGT1A1＊28のいずれかをホモ接合体、またはヘテロ接合体としてもつ患者は、UGT1A1遺伝子転写が低下し、UDP−グルクロン酸転移酵素量が低下することが知られている。

５　誤
解説4参照。イリノテカンは肝臓のカルボキシエステラーゼにより加水分解され、活性代謝物であるSN−38になる。さらにSN−38はUGT1A1によりグルクロン酸抱合をうけて主に胆汁排泄される。UGT1A1＊28のホモ接合型であると、グルクロン酸転移酵素の活性が低下するため、SN−38がグルクロン酸抱合を受けにくくなる。


問239　解答　１、５

１　正
問239解説2参照。セツキシマブは、上皮成長因子受容体（EGFR）に対するモノクローナル抗体製剤であり、上皮増殖因子（EGF）などの内因性リガンドがEGFRに結合するのを阻害する。その結果、細胞内でのRASタンパクの活性化が抑制され、細胞増殖シグナルの伝達が抑制される。しかし、KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型の場合、RASタンパクは恒常的に活性化した状態となるため、セツキシマブの有効性は低下する。

２　誤
KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型であると、5−FUの有効性が向上するといった報告はない。

３　誤
KRASのエクソン2（コドン12、13）の変異のホモ接合型であると、イリノテカンによる下痢が起こりやすくなるといった報告はない。

４　誤
UGT1A1＊28のホモ接合型であると、5−FUによる骨髄抑制が起こりやすくなるといった報告はない。

５　正
問239解説5参照。UGT1A1＊28のホモ接合型であると、グルクロン酸転移酵素の活性が低下するため、SN−38が排泄されにくくなり、副作用である骨髄抑制が起こりやすくなる。

解説動画１ ( 16:12 )  

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